免疫介导性溶血性贫血
免疫介导性溶血性贫血
  • 心血管
  • 2012-07-10 10:11:59
  • 来源: 邱志钊
  • 疫介导性溶血性贫血(IMHA)指自体抗体、补体或两者同时附着于红细胞膜,引起红细胞免疫破坏,造成溶血。主要基于3个标志,即球形红细胞、真性自体凝集和库姆斯试验阳性。只要存在三者之一就可以确诊。

    疫介导性溶血性贫血(IMHA)指自体抗体、补体或两者同时附着于红细胞膜,引起红细胞免疫破坏,造成溶血。在小动物溶血性疾病中,IMHA是最常见的也是最严重的疾病。果外一资料报道患IMHA犬1年后的存活率只有34%。虽然医疗水平一直在进步,但是近20年来这个统计数据一直没有变化。本文将对IMHA的病因、流行病学、病理机制、临床症状、病理变化、鉴别诊断、治疗方案及预后作一综述,以便大家对IMHA的诊断和治疗有更深刻的认识。

    1.病因

    对于许多IMHA病例,根本无法找到潜在的病因,只能归结为原发性或特发性的。这可能与当前诊断水平不足有关。但是对于一些IMHA病例,其病因是可能找到的,包括药物、传染病、肿瘤和免疫性疾病(详见表1)。在巴贝西虫和血巴尔通体病时,溶血就是由免疫引发的。许多慢性感染如脓肿、子宫蓄脓和肾盂肾炎等也会引起继发的免疫性疾病,包括IMHA。IMHA还与疫苗注射有关,一调查报道表明26%IMHA犬在发病前1个月内注射过疫苗。


    2.流行病学

    一些调查表明原发性犬IMMA多发于青中年母犬和去势公犬,未去势公犬少见,其平均发病年龄为6岁,范围为1-13岁。猫IMMA主要见于青年公猫。它还存在品种倾向性,美国可卡、英国激飞猎犬、古老牧羊犬、爱尔兰赛特犬、贵妇和腊肠犬是多发品种。个别研究还认为IMAH的发病与季节有关,5-8月份为高发期,但仍有争论。还有报道表明一些品种犬具有遗传倾向。

    3.病理机制

    IMHA起源于体内产生了作用于红细胞膜的IgG、IgM抗体。红细胞溶解的程度取决于细胞膜上抗体的类型和量,以及相关的补体。IMHA是一种Ⅱ型免疫反应,细胞与抗体或补体结合后就发生溶解。多数犬IMHA都是IgG和补体与红细胞结合的结果。

    由于IgG只有两个抗原位点,除非大量存在,否则无法引起红细胞自体凝集。当红细胞与一个IgG分子结合后,它会被含有多个IgG FC受体的巨噬细胞吞噬。这些巨噬细胞主要存在于脾脏,吞噬红细胞会引起脾肿大。当免疫球蛋白生成增加且结红细胞结合的分子增多时,肝脏也会开始吞噬红细胞并出现肝肿大。活化的补体系统和补体蛋白与红细胞结合在IMHA中起着重要的作用。补体系统活化可引起快速血管内溶血或增强血管外溶血并产生球形红细胞。补体C3b-膜复合物可被脾脏内的巨噬细胞清除(红细胞部分吞噬),形成球形红细胞。球形红细胞较“硬”,经过脾脏或肝脏时易被破坏。IgM是含5个抗原位点的大分子,可凝集红细胞。一旦IgM与红细胞结合,就会激活补体系统。红细胞-IgM复合物可与补体结合并被巨噬细胞吞噬(含FC受体)。

    4.临床症状

    多数的临床症状都与严重贫血和器官缺氧有关,如肝、肺、心脏、肾脏和小肠。其症状可为急性也可为慢性,包括厌食、嗜睡、虚弱、发烧、粘膜苍白或黄疸、毛细血管再充盈时间延长、肝脾肿大、呼吸困难、脉搏快速、腹部不适和尿色改变。少数病例还有血小板减少症的症状,包括鼻出血、血便、出血斑和瘀点。

    5.临床病理检查

    血常规检查可见严重再生性贫血、血红蛋白血症和球形红细胞增多症,有时还存在自体凝集现象,这是IMHA的标志。只有急性溶血几天后,网织红细胞才会进入循环。评价红细胞的再生性时,绝对的网织红细胞数和校正网织红细胞百分率是十分重要的。但存在免疫破坏红细胞前体时,也可能出现非再生性贫血。

    白细胞一般轻度至明显升高,核左移且有中毒性嗜中性粒细胞。一研究表明白细胞升高主要与因缺氧引起的组织坏死有关,最常出现坏死的器官为肝、脾、肾。白细胞严重升高时预后不良。IMHA病畜常伴有血小板减少症。一研究表明67%的病畜存在血小板减少症(<200000个/μL),少数病例(<20%)伴有血小板减少症的症状(<50000个/μL),如瘀点、瘀斑、鼻出血和黑便。血小板减少会增加并发血栓的风险并增加死亡率。

    生化检查可见缺氧或血红蛋白引起的多器官损伤,如氮血症(肾前性或肾性),蛋白、肝酶(ALT、ALP、GGT)和总胆红素增加。高胆红素血症见于胆红素生成增加和清除减少。如果肾小管重吸收触珠蛋白和血红素蛋白的能力饱和,会出现血红蛋白尿。凝血检查可早期发现弥散性血管内凝血和血栓症。本病的高死亡率与血栓症有关。虽然发生血栓症的病因未知,但最近的研究表明一些IMHA处于高凝状态。高凝状态可能是由于前凝血素增加、纤维溶解或抗凝血因子下降、静脉炎、存在DIC、血小板活性增加、存在抗磷脂抗体或这些因素结合引起的。

    6.诊断

    本病的诊断主要基于3个标志,即球形红细胞、真性自体凝集和库姆斯试验阳性。只要存在三者之一就可以确诊。球形红细胞为球形的小红细胞,中间无苍白区。它是由于红细胞部分吞噬或溶解形成的,红细胞脆性大。约2/3IMHA犬都有大量的球形红细胞。少量的球形红细胞也可见于低磷血症、锌中毒和微血管病。

    存在抗红细胞抗体IgM和大量IgG时,会引起直接自体凝集。当抗凝血涂于玻片上时,肉眼就可以看到小的红细胞聚集块。避免把自体凝集与缗钱样细胞相混淆。缗钱样细胞是细胞一个叠一个,如同串钱。另外,处于低温环境时,犬红细胞也易发生自体凝集。因此,只有用生理盐水洗过三遍的红细胞发生凝集才是真性自体凝集。自体凝集会干扰血型的鉴定和库姆斯试验。

    库姆斯试验是用于检测红细胞表面的抗体或补体的。红细胞表面的抗体与种属特异的作用于IgG、IgM和C3b的抗蛋白结合,使抗体桥联而发生红细胞聚集或溶解。红细胞聚集或溶解说明库姆斯试验阳性。如果要定性诊断IMHA,库姆斯试验必须是阳性。库姆斯试验会出现假阴性的情况,但少见。

    7.治疗方案

    IMHA最重要的治疗药物是类固醇,它可降低免疫球蛋白与红细胞膜的亲和性和改变巨噬细胞上免疫球蛋白受体的功能和识别能力。它还能减少免疫球蛋白和球形红细胞的生成,抑制补体的活化,同时增加网织红细胞的生成。泼尼松也可抑制几种细胞因子(白细胞介素1、白细胞介素6和γ干扰素)的生成,从而抑制T细胞的生成和功能。泼尼松的剂量为1-2mg/kg,每天2次,连用2周,直至红细胞压积稳定或开始上升为止。红细胞压积的稳定一般需要3-14天。剂量的减量一定要慢,一般整个治疗需要3个月。其它治疗IMHA的药物包括硫唑嘌呤、达那唑和环孢素A等。近年来,许多研究表明环磷酰胺对IMHA的治疗有弊无益,类固醇和类固醇+环磷酰胺的治疗试验表明环磷酰胺不能加速球形红细胞的消失,抑制红细胞的再生性反应,需要输血治疗的次数也增加。

    多数IMHA病例都需要输血,一般为1-4次。由于IMHA会影响配血和血型的鉴定,输血时一定要用DEA1.1阴性的供血犬,否则易发生意外。

    引起IMHA病畜死亡最常见的原因是DIC和血栓症,因此在治疗过程中,应配合抗凝血药物治疗,如肝素、阿斯匹林和华法令。研究表明多数死亡的病畜都存在多器官的血栓栓塞。对上述治疗均无效者,最后可采取脾切除术。虽然不适合做手术,但一研究表明做脾切除术是不益的。脾切除可断绝B细胞和活性巨噬细胞的来源及消除红细胞破坏的场所。

    8.预后

    国外一调查表明IMHA犬治疗后30天和1年的存活率为58%和34%。影响预后的因素很多,如白细胞增多。当白细胞中度或严重增多、核左移伴有中毒性粒细胞时,常暗示潜在的中度至严重的组织损伤,预后变差。这些损伤可能是继发于贫血性缺氧、血栓或两者共同作用。最常引起坏死的部位就是肝、脾、肾坏死,其中以肝中心小叶为甚。

    还有一些文献表明当总胆红素高于85μmol/L时,预后不良。高胆红素血症主要是由溶血和肝胆疾病引起的(如肝细胞吸收胆红素、细胞浆转运、存贮、结合或小管分泌功能损伤)。IMHA继发的肝胆疾病主要是由缺氧、血栓和贫血引起的。

    IMHA病畜常出现血小板减少症,这是由于DIC消耗和出血引起血小板丢失增加或免疫介导的血小板破坏增加造成的。大量的调查结果表明IMHA的死亡率与病畜并发了血栓症,造成其它组织缺氧和坏死,最终死亡或安乐死有关。同时DIC还会引起出血等症状。



    本文作者

    邱志钊

    临床兽医博士,北京市杰出青年兽医奖获得者。北京市宠物医师继续教育特聘..
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