犬猫免疫介导性溶血性贫血
犬猫免疫介导性溶血性贫血
  • 心血管
  • 2013-03-15 14:55:07
  • 来源: 王姜维
  • 免疫介导性溶血性贫血(IMHA)是由免疫介导性机制所致红细胞加速破坏,进而引起贫血的临床综合征。IMHA是犬溶血性贫血最常见病因,但在猫不常见。

    免疫介导性溶血性贫血(IMHA)是由免疫介导性机制所致红细胞加速破坏,进而引起贫血的临床综合征。IMHA是犬溶血性贫血最常见病因,但在猫不常见。原发性IMHA(真性自体免疫溶血性贫血)抗体直接结合红细胞膜抗原。这些抗原在犬猫仍未研究清楚,但血影蛋白、红细胞膜带3和红细胞膜糖蛋白族(称为血型糖蛋白)已研究清楚。真性自体免疫溶血性贫血也可能是全身性红斑狼疮(SLE)的一种表现。在继发性IMHA,潜在疾病是免疫介导性溶血过程的促发因素。继发性IMHA病因包括感染、肿瘤性疾病等(见下表1)。一些药物、毒素和疫苗也能引起继发性IMHA。在犬,多数研究表明原发性自体免疫溶血性贫血较继发性形式更常见;在猫,继发性IMHA较原发性IMHA更常见。

    IMHA犬猫红细胞上最常见的抗体是IgG和IgM,IgA较少见。补体通常也可见于红细胞。在继发性IMHA抗体直接结合吸附于红细胞膜上的抗原或吸附于自身决定簇的微生物抗原,红细胞作为“无辜的旁观者”被破坏。作为选择,微生物或毒素引起膜损伤可使得先前隐藏的膜抗原暴露,微生物和药物抗原也可能与自身决定簇交叉反应。最后,在任何慢性炎症过程中,淋巴细胞非特异性激活能导致自身反应性淋巴细胞形成。

    最近疫苗也被认为包含在IMHA病理机制中。许多主人和兽医观察到免疫后2~4周内出现IMHA。在一项58只IMHA犬研究中,26%患犬免疫过,在4周内出现IMHA;对照组在先前4周无其它疾病发生率增加。最近免疫过和未免疫过的患犬死亡率无明显差异。后来的一项72例犬IMHA和对照组研究表明,免疫和IMHA发生间无直接联系。免疫在IMHA病因中的重要性仍未可知。

    IMHA确定存在遗传易发性,该病常见于某些品种(见表2)。可卡犬最为易发,占约三分之一病例。可卡犬红细胞7抗原具有保护效应。雌性犬和绝育犬易发,暗示可能存在激素影响。

    在IMHA中,红细胞出现抗体和/或补体最终导致血管内或血管外溶血。血管外溶血较血管内溶血更常见,通常不是急性发作,常伴有球形红细胞和高胆红素血症。尽管高胆红素血症是IMHA的常见特征,但并非所有疾病均出现,缺乏高胆红素血症也不能排除IMHA。血液生化检测中结合性胆红素和非结合性胆红素相对比值无临床意义。影响高胆红素血症出现和严重性的因素包括溶血的速率和肝功能。在IMHA犬,肝功能可能受低氧和肝坏死的影响。一项34例犬IMHA死亡的病例研究显示,尸体剖检53%的病例存在中至重度肝小叶中心坏死。

    临床特点

    原发性IMHA犬通常见于青至中年犬,范围1~13岁,平均年龄6岁。雌性犬和雌雄绝育犬与未去势雄性犬相比易发,几种特定品种犬易发。原发性IMHA猫较犬更年轻,平均年龄2岁。雄性猫稍多见,无绝育因素影响。IMHA常见临床症状见表3。犬猫就诊前临床症状持续时间通常较短,平均时间4天。IMHA诊断季节性增加也有报道,不过各研究报道并不都是如此。多数报道暗示每年的温暖月份IMHA发生率增加。

    诊断

    IMHA诊断取决于全血细胞计数、血清生化检测和尿液分析(见表4)存在溶血性贫血,然后识别抗红细胞膜抗体。进一步诊断检测需要判断是否存在潜在继发病因。

    IMHA诊断首先确定出现贫血,贫血通常为中度至显著贫血,通常为再生性,约30%患犬和多于50%的患猫贫血为非再生性。IMHA非再生性贫血原因包括急性发作和出现,骨髓仍未来得及出现反应以及出现对抗骨髓前体的抗体。在后者,网织红细胞在进入外周循环之前被破坏。在缺少再生性反应时,血细胞比容快速下降而血清总蛋白或白蛋白浓度变化很小应该被认为溶血可疑。在骨髓生成红细胞减少性贫血,每天血细胞比容下降不应该超过1%,而失血性贫血血细胞比容下降通常伴有总蛋白或白蛋白浓度下降,见表5。

    多数IMHA犬也存在炎性白细胞象,经常伴有不成熟白细胞、血小板减少症、凝血系统异常(包括aPTT和PT延长,D-二聚体和纤维蛋白原降解产物升高,抗凝血酶下降,纤维蛋白原升高)。血小板减少症病因包括抗血小板抗体和抗红细胞抗体出现、弥散性血管内凝血或脾脏扣押。

    血涂片出现自体凝集球形红细胞多症可认为确定存在抗体介导性红细胞溶血。自体凝集通过肉眼或血涂片显微镜检查确定,通常可诊断为IMHA。自体凝集必须与缗钱样形式区分开来。

    球形红细胞是巨噬细胞移除了部分抗体覆盖的红细胞膜而形成的,这导致正常盘形结构丢失、尺寸减少、中心苍白区丢失。球形红细胞较正常红细胞更脆且不易变形,通过脾脏时被清除。球形红细胞在犬易被识别,但在猫识别困难,因为其正常红细胞缺乏显著的中心苍白区。球形红细胞被认为是IMHA标志性形态学变化,在犬出现足够数量时可诊断为IMHA。当然,少量球形红细胞也可见于非免疫性因素损伤红细胞后的血涂片,如锌中毒、低磷血症、氧化损伤、立克次体疾病、肿瘤、微血管病性贫血。定量球形红细胞技术通常为半定量。回顾性研究显示约90%IMHA犬血涂片存在球形红细胞;然而,少量出现可见于每个急性溶血犬。影细胞是经历血管内溶解的残存的红细胞膜。溶解可能由免疫性或非免疫介导性机制所诱发,因此,影细胞对于IMHA不具有诊断意义。

    当自体凝集或球形红细胞增多症不出现时,使用多价抗血清的直接库姆斯试验最常用于诊断IMHA。不过,该检测对于IMHA确诊既不敏感也不特异。阳性库姆斯试验表明红细胞表面存在抗体、补体或二者都存在,但并不意味着抗体针对红细胞膜或抗体引起的溶血。约60~80%犬IMHA病例库姆斯试验阳性。相反,阳性库姆斯试验也能出现于各种其它炎性疾病,引起假阳性结果。

    对于犬猫IMHA应该找寻继发性病因,因为潜在疾病可能影响治疗方案和预后。潜在继发性病因参见表6。排除继发性IMHA诊断方法包括完整的用药史、免疫和毒素接触;详细的体格检查,包括直肠、眼睛和神经学检查;特定传染性疾病检查;查找慢性抗原刺激病因;查找肿瘤病因。除了全血细胞计数、生化检测和尿液分析外,诊断性检测还包括尿液培养、腹部和胸腔放射学检查、腹部超声波、骨髓细胞学或组织病理学(如果贫血为非再生性,两者都检查)以及传染性疾病合适的滴度。

    犬非再生性原发性IMHA骨髓评估结果通常揭示红细胞系超常增生,髓细胞/红细胞比值低,成熟停止在中幼红细胞或晚幼红细胞期可能也被观察到。基于球形红细胞增多症或阳性库姆斯检测结果,一些起初怀疑存在IMHA的犬存在纯红细胞再生障碍。许多非再生性IMHA犬骨髓活组织检查可发现骨髓纤维化。在骨髓纤维化犬,通过抽吸细胞学收集足量骨髓成分是困难的。骨髓纤维化可能是骨髓损伤继发性反应,在犬有效治疗后可能解决。

    在犬,没有典型形态学变化的免疫介导性溶血(再生性贫血、自体凝集、球形红细胞),确诊IMHA具有一定的挑战性。这些病例阳性直接库姆斯试验应该谨慎解释,因为假阳性可能出现。合理的方法是排除其它贫血病因,如果没有找到其它贫血病因,使用库姆斯试验和其它溶血指标作为IMHA的证据。

    治疗

    选择IMHA犬合适的治疗程序对于临床医生来说是非常困难的。缺乏治疗效果的预期研究、疾病较差的预后、治疗和支持治疗费用昂贵是困难的部分原因。此外,严重的并发症如肺血栓栓塞和弥散性血管内凝血相对常见,但各个个体难以预测。由于缺乏治疗效果的预期研究,犬IMHA治疗方法主要基于临床经验而不是客观数据。

    当计划治疗IMHA患犬时,治疗目的包括预防红细胞溶解、输血减轻组织低氧、预防血栓栓塞以及提供支持治疗。

    预防溶血:免疫抑制药物是预防IMHA患犬溶血的关键所在。高剂量糖皮质激素是控制IMHA患犬红细胞溶解的一线治疗药物。能口服给药的患犬,可选用泼尼松。多数对泼尼松有反应的犬在治疗7天内表现出症状改善,但完全的治疗效果直到治疗2~4周后才能达到。接着剂量逐渐下降,这取决于血细胞比容和副作用的严重程度。如果6月后泼尼松逐渐下降至较低的隔天用药剂量,该病减轻,应该试着停止用药。全血细胞计数和网织红细胞计数应该在免疫抑制治疗变化开始前和之后2周进行。溶血过程解决除了贫血改善外,还包括库姆斯试验阴性(如果初始为阳性)、自体凝集解决、球形红细胞增多症解决、网织红细胞恢复正常、炎性白细胞象改善。

    多数IMHA猫单用泼尼松即可,罕见糖皮质激素副作用。个别猫需要额外的免疫抑制药物治疗IMHA,可考虑苯丁酸氮芥、环磷酰胺或环孢霉素,不推荐硫唑嘌呤用于猫,因为副作用太大。

    一些IMHA犬对单用糖皮质激素无反应,或泼尼松不能降至足以解决其副作用的剂量。这些病例,额外细胞毒类药物应该添加至治疗方案中。一个常见的困境,是否所有IMHA犬早期应该使用额外的免疫抑制药物,还是等等看哪些犬更为合适使用额外免疫抑制药物。

    人静脉免疫球蛋白对于其它治疗无效的IMHA患犬有很好的作用。早期给予人静脉免疫球蛋白在治疗急性严重性IMHA可能最有用,以控制其它免疫抑制药物等待发挥作用期间的急性溶血。费用妨碍了人静脉免疫球蛋白的使用,多次治疗当前并不推荐,因为潜在人血制品的致敏作用,尽管犬使用两次治疗也未见明显的有害作用。

    输血:多数患有急性、严重IMHA的犬猫在等待贫血改善前需要氧气运输支持。单独提供氧气作用有限。是否输血取决于贫血严重程度、贫血出现快速程度以及并发疾病,诸如肺血栓栓塞和胃肠道血液丢失。没有特定血细胞比容作为需要输血的指标;不过,每个个体需要单独考虑。通常来说,当犬休息时存在心动过速、呼吸急促、食欲缺乏、昏睡或虚弱,则考虑输血治疗。多数患有急性IMHA犬且血细胞比容低于15%时有一定程度的组织缺氧,不管患犬临床表现如何,输血均对身体有益。严重组织缺氧可能恶化IMHA并发症,诸如肝坏死、弥散性血管内凝血和血栓栓塞。

    预防血栓栓塞:血栓栓塞是犬IMHA常见并发症和重要的死亡病因。尸体剖检显示血栓栓塞占比29~80%。静脉导管放置以及认出某些实验室异常,诸如血小板减少症、高胆红素血症、白细胞增多症和低白蛋白血症,对于IMHA犬常易发血栓栓塞。血栓形成病理机制不清,有效预防措施仍未建立。当前用于预防血栓栓塞并发症的药物包括肝素、低分子量肝素、阿司匹林或合并使用这些药物。

    支持治疗:积极的支持治疗对于IMHA患犬的治疗是非常重要的。认出并治疗潜在疾病,检查并发症并给予免疫抑制药物治疗,好的护理均能提高治疗效果。除了输血治疗,对于脱水犬给予液体治疗能改善组织灌注。对于脱水犬,液体治疗将降低检测的血细胞比容,但并不改变总的红细胞数量。液体治疗不要因为害怕恶化贫血而停止进行。实际上,液体治疗能揭示贫血的真正程度。

    细心调查和治疗IMHA犬潜在疾病是非常重要的。对于继发性IMHA犬免疫抑制治疗通常仍然是必要的。不过,如果潜在疾病能找到并进行治疗,免疫抑制周期较短。如果感染性疾病被查出,细胞毒性药物(例如,硫唑嘌呤、环磷酰胺、苯丁酸氮芥)应该避免给予。

    免疫抑制药物治疗并发症包括骨髓抑制、感染、胃肠道溃疡和医源性肾上腺皮质机能亢进。胃肠道出血能加重IMHA犬贫血,这是由于高剂量糖皮质激素作用于胃肠道,或并发的血小板减少症,血管炎,坏死或其它并发疾病。查出潜在的胃肠道出血是重要的,因为其所致贫血可能与IMHA治疗失败相混淆。用于胃肠道出血治疗的药物包括胃肠道保护剂诸如硫糖铝和H2阻滞剂(例如,法莫替丁)。

    预后

    犬原发性IMHA报道死亡率为26~70%,血栓栓塞是死亡的病因,至少占30~60%病例。其它常见死亡的病因包括感染、弥散性血管内凝血以及控制贫血失败。

    IMHA犬治疗临床上暗示预后较好的因素包括糖皮质治疗反应快速、单独使用糖皮质激素能维持血细胞比容高于25~30%以及查出可治疗的继发病因。

    患犬存在以下异常则预后谨慎,需要使用多种药物控制、持续性自体凝集、胆红素浓度升高、显著的血小板减少症和严重的白细胞增多。

    如果IMHA患犬发生血栓栓塞,特别是提供的血液被破坏,长期预后通常较差。与通常的观点相反,IMHA可卡犬预后与其它犬种并无不同。在逐渐减少剂量后,大约60%IMHA患犬最终能停止给药,其它犬需要长期免疫抑制治疗。


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